使用氧氣一臭氧治療鐮狀細胞性貧血和β地中海貧血中作為生物學應答調節劑的理論基礎: 治療前景展望

V. BOCCI, C. ALDINUCCI

意大利錫耶納大學臭氧治療中心生理學部

眾所周知,N0能夠抑制血小板和白細胞的聚集和粘附,并能聯合C0來增強血管的舒張。雖然N0的血管內半衰期為2毫秒左右(34),但用于描述5-亞硝基血紅蛋白和S亞硝基硫醇的重要生化通道已被描述(35-39),使位于原點遠端的缺血性組織的血管舒張,血流增加。不得低估血管舒張增加的可能性,因為在SCA中,血管閉塞不僅是由于鐮狀紅細胞造成,血管收縮和血小板及白細胞粘附于內皮細胞所引起的閉塞也是造成血管閉塞的原因之一(5)。釋放促炎癥反應細胞因子和血小板激活的微弱炎癥狀態不會進一步加劇該過程。

原始報告顯示,當SCA患者吸入80p.p.m的N0(混以空氣)時,低濃度N0不會增加HbS的親氧能力(40)。這可能成為一種有效的治療方法,但是近期數據(4l,42)表明誘導的P50核左移與難以承受的高鐵血紅蛋白生成增加有關。另一項作用機制是,高血漿水平的精氨酸可能增加了N0的生成(43-45)。有趣的是,大鼠和SCA患者中的HU代謝(46)增加了N0的釋放,以及亞硝酰血紅蛋白的可檢出量(47)。因此,HU的功效可能不僅因為能刺激HbF生成,還因為能誘導血管舒張以及減少血小板激活。

但是N0的一個重要功能可能被02-過量釋放抵消:在生理條件下,內皮細胞生成少量,l-10μMN0和lnM02-(48),但N0被紅細胞迅速清除(實際是被Hb的亞鐵血紅素清除),這就解釋了其半衰期為什么這么短(34)。雖然02-顯示了與N0剛好相反的功能性活動(血管收縮,血小板激活等),但在正常情況下兩者之間能夠達到一種平衡。但在病理條件,如慢性肝炎,缺血-再灌注和嚴重血紅蛋白病下,肝臟作為黃嫖呤脫氫酶(XDH)的主要儲存器官,將其轉化為黃嘌呤氧化酶(X0)并釋放到循環系統中(49-51)。當結合到上皮細胞的X0過剩時(52),生成的02-和H202增加,從而損傷血管功能并導致慢性氧化應激。此外,02-能增加N0的消耗及過亞硝酸鹽(0N00-)的生成,加劇化合物誘導蛋白質和脂質氧化,從而擴大組織的損傷(53)。應注意,在SCA中,鐮狀紅細胞已經產生了大量的02-,H202,0H和LOP(54)。因此,N0/02-的失衡在很大程度上造成了彌散性血管損傷和SCA的進展。

雖然進行了螯合療法和靜脈切開術,TM患者仍出現了由α和β鏈失衡導致并被肝和心鐵超負荷加劇的進展性氧化應激(1-3)。

結 論

所提出的問題的答案是肯定的,原因如下:終生臭氧治療是可行的,我們已經在老年性黃斑變性(ARMD), 慢性四肢缺血和腹絞痛的治療中對此進行了驗證(29,55)。在為期3個月,包括24次治療(每周兩次)的療程開始后,治療效果能在個月三次的治療中保持。在頭兩個月中可能需要增量調節抗氧化物酶和2,3-二磷酸甘油酸酯(2,3-DPG)來改善血液流變學特點(減小動脈壓),因為N0/02-的再平衡可能需要兩到三個月的時間。

患者血液的臭氧化處理必須小心進行,首先應評估抗氧化劑容量,以采用最佳的臭氧濃度?！熬徛_始,緩慢加藥”的原則,對誘導臭氧耐受和氧化還原系統的再平衡最為理想。該方法將減少SCA患者自體輸血的頻率和疼痛性脈管阻塞性危象的程度,并最終改善患者的代謝。去鐵胺的螯合療法必須定期持續進行,為保持血漿抗氧化劑的容量,我們開具以下處方,推薦在治療開始前一周每日口服補充:0.5g維生素C(早)。該劑量為身體的飽和劑量(56);0.6gNAC(早或晩)(57, 58);經批準的多種復合維生素(推薦劑量),包括維生素E,硒和α硫辛酸;攝人大量水果和蔬菜在飲食中補充抗氧化劑的確非常有用但不太可能抵消由于鐵濃度增加所引起的細胞內氧化應激(59)。

在最近三十年中,03-AHT在歐洲被大量應用(德國每年進行七百萬例治療)未生產任何問題,記錄了因02-03直接靜脈給藥引起的四例死亡(60),該操作已在l984被禁止。在我們的大學分科門診中,自1995年來,ARMD患者已經接受了約6,000例治療而未發生任何不良反應。臭氧由醫用氧氣即時生成,必須以2%的混合氣體立即使用。紅細胞經臭氧化后,在循環內系統中能夠保持正常的壽命(29,6l)。該方法自1999年就采用中性、無菌玻璃瓶在真空和絕對無菌條件下進行,每次治療中一次性裝置的成本為十一歐元,經培訓的護士能在40分鐘左右很容易的完成整個操作。該方法中患者抱怨的唯一不方便的地方是靜脈穿刺(用19G針頭進行)。需要強調的是,該治療不僅耐受性良好,并且多數ARMD和血管病變患者報告在整個療程中感覺良好,精神愉快。這一事實解釋了,患者的依從性在這么長的時間內都保持很好。鐮狀細胞性血紅蛋白病經常并發慢性丙肝感染,雖然并用聚乙二醇化alpha干擾素和病毒唑被證明有效,(62)但03-AHT治療具有抗病毒效果。

由古巴醫生提出的02-03直腸吹入法治療已經在兔子中進行了評價(63),與03-AHT進行化學計算相比,該方法的成本要高得多。但是它仍然比較便宜,并且能夠自己給藥。如果臭氧治療現在被證明對血紅蛋白病的治療有效,可能需要重新對其進行評估,因為患者經過恰當的指導后能夠在家中治療。臭氧治療的一個缺點是,缺少電力和醫用氣體供應可能防礙SCA臭氧療法在非洲偏遠地區的應用。

致 謝

本研究得到了PAR-I至V.B的支持。對H.Carter女士和P.Marrocchesi在語言修訂和審閱方面的協助我們表示由衷的感謝。