使用氧氣一臭氧治療鐮狀細胞性貧血和β地中海貧血中作為生物學應答調節劑的理論基礎: 治療前景展望

V. BOCCI, C. ALDINUCCI

意大利錫耶納大學臭氧治療中心生理學部

鐮狀細胞性貧血問題

鐮狀細胞性貧血(SCA)或鐮狀細胞病是黑人中常見的一種遺傳疾病,這是一種由于某種血紅蛋白β-亞單位的一個氨基酸被置換而引起的常染色體隱性遺傳性疾病, 這種血紅蛋白被稱為鐮狀細胞血紅蛋白 (HbS)以區別于正常的成人血紅蛋白A(HbA)。Vemonb,Ingram在1954年獲得了一個重大發現,即HbS在β鏈第六位的氨基酸是纈氨酸而不是谷氨酸,Linus Pauling在l949年已經表明, HBS的等電點為7.09(oxyHb)和6.91(deoxyHb),這與正常Hb(分別為6.87和6.68)不同。

SCA患者是異常基因的純合個體,有高達35%的紅細胞為鐮狀。而雜合個體通常無癥狀,并且只有l%的紅細胞呈鐮狀。純合的SC患者通常只有不足20%胎兒血紅蛋白(HbF),3%HbA2和70-80%HbS。鐮狀化發生在紅細胞通過毛細血管循環(02從98降至約40),將氧氣釋放到組織中時。脫氧作用引起HbS三級結構的短暫改變,形成了由纖維構成的細胞內沉淀(21.5nm厚)。有趣的是,HbF抑制了HbS的聚合,故而HbF含量較高的紅細胞受到保護不會發生鐮狀化。

因此,鐮狀紅細胞變硬并且變形,通過阻礙循環引發缺血和梗塞。由于鐮狀紅細胞被血管內皮組織捕捉或粘附增加所導致血管閉塞的危象可發生在多個器官中,引起疼痛危象,甚至骨髓壞死。溶血增加將伴隨血色沉著病、貧血和慢性炎性疾病。可激活巨噬細胞,增加白細胞釋放細胞因子,從而改變單核細胞的細胞粘附(4,5)。雖然該病變可以發生在任何器官中,但以心肺、肝腎、骨骼、眼睛和神經機能損傷最為常見(6)。

因此,SCA是一種嚴重疾病,非洲出生的l20,000例患兒中僅有2%能存活到5歲。傳統藥物對貧窮國家的患者幾乎沒有幫助。理論上,非裔美國人可以接受骨髓移植,但由于手術的死亡率極高而很少被采用(7)。基因治療在未來可能有效(8)。但就目前而言,口服藥物仍然是最可行的方法,在改善性藥物,如尿素,(9)氰酸鹽,(10)甲基氫化潑尼松(11)和Polaxamerl88(12)中,只有一種被廣泛使用:羥基脲(HU),雖然它可增加HbF的百分比,減少HbS和疼痛危象的比率(13),但該藥物具有一定的毒性、致突變性(14,15)以及可能的免疫抑制性(16)。克霉唑是一種特異性Ca2+-激活的K+通道抑制劑,可減少鐮狀紅細胞的有害脫水,但仍有待驗證(l7)。與之類似的是使用抗粘著抗體Integrins,雖然它可以作為一種抗粘著策略,但仍有待研究(l8)。疼痛危象可以通過服用止痛劑、水化或輸氧治療。每日口服補充葉酸具有一定的效果,對輸血應予以控制以避免同種免疫、肝炎和鐵超負荷。

未完待續......